Faculté de médecine Sorbonne Université - Site Saint-Antoine - 10e et 11e étages - 27, rue Chaligny, 75012 Paris, France
L’équipe « Développement Hématopoïétique et Leucémique » est co-dirigée par les Professeurs François Delhommeau (ORCID 0000-0002-4915-0734 ) et Thierry Soussi (ORCID 0000-0001-8184-3293). Elle comporte 17 chercheurs ou enseignants-chercheurs (13 HDR), 5 ingénieurs et personnels techniques, et accueille annuellement 2 à 5 doctorants et post-doctorants, 3 à 6 Master2, 2 à 4 Master1 et autres stagiaires (BTS, etc.). L'une des forces de cette équipe est sa pluridisciplinarité (cliniciens, biologistes cellulaires ou moléculaires, bioinformaticiens) permettant une approche qui va de la paillasse au lit du patient et vice versa conduisant une recherche de transfert proche des préoccupations cliniques.
Les travaux effectués dans l’équipe s’adressent à deux aspects fondamentaux de l’hématologie : la compréhension des mécanismes du développement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et l’étude de l’hématopoïèse et de l’érythropoïèse dans des perspectives de thérapie transfusionnelle et cellulaire. Plusieurs groupes se répartissent sur ces deux axes tout en interagissant de façon étroite.
L’hématopoïèse normale a une organisation hiérarchique pyramidale au sommet de laquelle se trouvent les cellules souches hématopoïétiques (HSC), capables d’autorenouvellement et de différenciation.
Des mutations somatiques s’accumulent avec l’âge dans les cellules sanguines de sujets sans maladie hématologique ni cytopénie ou anomalie cytologique, définissant le concept d'hématopoïèse clonale liée à l’âge (CH). Ces mutations ciblent fréquemment des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeur associés à la leucémogenèse. La présence d’une CH est associée à un risque accru d’hémopathie maligne (syndrome myélodysplasique (MDS), néoplasme myéloprolifératif (MPN) ou leucémie aiguë myéloblastique (AML)). .
Il existe également des hémopathies myéloïdes héréditaires avec prédisposition génétique liées à une mutation germinale (GATA2, RUNX1 et CEBPA). Elles peuvent être identifiées chez des patients pédiatriques et mais également chez des adultes atteints de MDS ou d'AML.
Des altérations germinales de gènes importants pour la biogenèse des ribosomes sont associées à des neutropénies (syndrome de Shwachman-Diamond, entre autres) et une prédisposition aux développements d'hémopathies malignes.
Les leucémies myéloïdes de l'adulte et l'enfant : initiation et évolution clonale
(François Delhommeau, Pierre Hirsch, Hélène Lapillonne, Arnaud Petit, et Thierry Soussi)
La leucémie aiguë myéloblastique (LAM) est une hémopathie maligne qui constitue un groupe hétérogène d'entités variables sur le plan clinique, biologique, moléculaire et pronostique.
Notre groupe a déchiffré l’architecture clonale des LAM. D'autre part, l’équipe a mis au point des outils pour utiliser la composition clonale comme un marqueur propre au patient afin de surveiller la maladie résiduelle. Nous concentrons nos analyses sur les LAM mutées TP53 en dehors de celles induites par la chimiothérapie ou la radiothérapie pour un premier cancer. Ces LAM, de très mauvais pronostiques, peuvent se produire « de novo » ou dans le contexte d’un syndrome myélodysplasique, d’un syndrome myéloprolifératif ou d’un syndrome de prédisposition chez les jeunes patients, avec une sélection spécifique de clones mutants TP53 fondateurs.
Les anomalies génétiques associées aux LAM pédiatriques sont différentes des anomalies associées à celles des patients adultes, de même que la présentation clinique diffère un peu également. L'analyse génomique (exome ou génome entier) et transcriptomique (RNA seq) de LAM pédiatriques ou familiales permettra de mieux caractériser l'hétérogénéité de ces leucémies et mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation. La découverte de mutations germinales du gène PML dans une famille LAM associée à une étude fonctionnelle mettant en évidence la perte de fonction de ce gène valide cette approche génomique.
Hirsch, P., Zhang, Y., Tang, R., Joulin, V., Boutroux, H., Pronier, E., Moatti, H., Flandrin, P., Marzac, C., Bories, D., Fava, F., Mokrani, H., Betems, A., Lorre, F., Favier, R., Féger, F., Mohty, M., Douay, L., Legrand, O., Bilhou-Nabera, C., Louache, F., and Delhommeau, F. (2016). Genetic hierarchy and temporal variegation in the clonal history of acute myeloid leukaemia. Nat Commun 7, 12475.
Hirsch, P., Tang, R., Abermil, N., Flandrin, P., Moatti, H., Favale, F., Suner, L., Lorre, F., Marzac, C., Fava, F., Mamez, A. C., Lapusan, S., Isnard, F., Mohty, M., Legrand, O., Douay, L., Bilhou-Nabera, C., and Delhommeau, F. (2017). Precision and prognostic value of clone-specific minimal residual disease in acute myeloid leukemia. Haematologica 102, 1227-1237.
Ribosomopathies
(François Delhommeau, Mira El Khoury, Nawa Hachem et Jean-Alain Martignoles)
Les ribosomopathies sont des maladies associées à une anomalie des ribosomes. Ces anomalies peuvent toucher la structure ou la fonction du ribosome ou bien affecter un gène lié à la biogenèse des ribosomes. La plupart des ribosomopathies sont classifiées comme des maladies génétiques rares. Parmi elles, l'anémie de Blackfan-Diamond (ABD) correspondant à une érythroblastopénie congénitale ou le Syndrome de Shwachman-Diamond (SDS) associé à une neutropénie et une insuffisance du pancréas exocrine. Le laboratoire étudie les mécanismes responsables des phénotypes spécifiques des ribosomopathies : par exemple le mécanisme de la neutropénie dans le SDS. D’autre part, l’équipe a mis en évidence et participé à la description de phénomènes de compensation génétique avec la description des mutations somatiques des gènes TP53 et EIF6, respectivement, dans le SDS.. Environ 30% des patients SDS développeront une Leucémie aiguë Myeloblastique (LAM) issue de l'évolution clonale des cellules ayant une mutation TP53. Des modèles cellulaires SDS ont été développés afin de mieux comprendre les complications hématologiques de cette maladie.
Donadieu, J., and Delhommeau, F. (2018). TP53 mutations: the dawn of Shwachman clones. Blood 131, 376-377.
TP53 et hémopathies malignes
(François Delhommeau, Léa Rodriguez, Pierre Hirsh et Thierry Soussi)
Les anomalies de TP53 sont associées à un mauvais pronostic dans de nombreuses hémopathies malignes, qu'elles soient d'origine lymphoïde (LLC, lymphome du manteau) or myéloïde (AML). Plus de 10 000 variants de TP53 ont été identifiés, mais leur répartition dans les divers types de cancer est hétérogène et peut être associée à divers paramètres clinico-biologiques. Une analyse de près de 1 000 patients ayant une LLC avec une altération de TP53 a permis la découverte de variants spécifiquement associés à cette hémopathie. Dans les AML, les analyses montrent également un profil spécifique. Une analyse multifactorielle combinant une approche de machine learning capable de définir la pathogénicité des variants TP53, couplée avec des études transcriptomiques de modèles cellulaires isogéniques exprimant divers variants p53 ou des échantillons de patients permettra de mieux comprendre cette hétérogénéité tumorale et définir une meilleure prise en charge thérapeutique.
Ben-Cohen, G., Doffe, F., Devir, M., Leroy, B., Soussi, T., and Rosenberg, S. (2022). TP53_PROF: a machine learning model to predict impact of missense mutations in TP53. Brief Bioinform 23, 1-19.
Lazarian, G., Theves, F., Hormi, M., Letestu, R., Eclache, V., Bidet, A., Cornillet-Lefebvre, P., Davi, F., Delabesse, E., Estienne, M. H., Etancelin, P., Kosmider, O., Laibe, S., Lode, L., Muller, M., Nadal, N., Naguib, D., Pastoret, C., Poulain, S., Sujobert, P., Veronese, L., Imache, S., Lefebvre, V., Cymbalista, F., Baran-Marszak, F., Soussi, T., and French Innovative Leukemia Organisation, F. I. L. O. (2022). TP53 mutations at codon 234 are associated with chlorambucil treatment in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 97, E159-E162.
Martignoles, J. A., Delhommeau, F., and Hirsch, P. (2018). Genetic Hierarchy of Acute Myeloid Leukemia: From Clonal Hematopoiesis to Molecular Residual Disease. Int J Mol Sci 19, 3850
Intelligence artificielle et imagerie : applications à la physiopathologie hématopoiétique
(Daniel Stockholm, Manon Chossegros et François Delhommeau)
Le diagnostic biologique des maladies du sang repose sur la formule sanguine complète (NFS), une analyse automatisée qui nécessite fréquemment un examen cytologique du frottis sanguin au microscope. Pour la plupart des maladies du sang comme la leucémie aiguë myéloïde (LAM), d'autres analyses sont indispensables pour avoir un diagnostic et un pronostic corrects et complets ainsi que des outils de suivi adaptés. Ces analyses nécessaires comprennent l'observation cytologique des frottis de moelle osseuse et l'utilisation de la cytométrie en flux, de la biologie moléculaire, de la cytogénétique et de la génomique sur des échantillons de sang et/ou de moelle osseuse.
L’équipe s'intéresse aux applications des techniques d'imagerie impliquant la bio-informatique et plus particulièrement aux technologies d'Intelligence Artificielle pour analyser ces images de microscopie afin d'améliorer les analyses quantitatives de cellules hématopoïétiques dans des conditions normales et pathologiques.
Des développements sont ainsi en cours pour mieux identifier les cellules anormales de frottis de sang ou de moelle osseuse dans le but d'accélérer les analyses cytologiques pour identifier par exemple certaines leucémies.
Deux axes sont explorés :
- l’analyse des images de scan de lames en microscopie classique.
- l’utilisation et l’exploitation d’un nouveau type de microsocopie avec l’obtention d’un « jumeau optique » par holographie synthétique permettant une représentation 3D des éléments figuratifs du sang et de la moelle osseuse en phase d'intensité et de résolution étendue. Cette dernière approche est un programme commun (LabCom) entre l'équipe et la société TRIBVN et est dédié au développement de nouvelles approches en microscopie optique de nouvelle génération pour mieux alimenter les outils d'intelligence artificielle pour le diagnostic, stratification pronostique et surveillance des maladies du sang.
Les deux axes exploitent de manière complémentaire les outils d'intelligence artificielle pour tirer parti du grand volume de données produites, pré-, per et post-analytiques : traitement d'objets numériques, détection d'événements rares, identification et quantification d'éléments, établissement d'un diagnostic, et prédiction des caractéristiques biologiques, génomiques et pronostiques.
Ces outils devraient permettre un diagnostic plus rapide et plus précis en hématologie.
Bonaud, A., Gargowitsch, L., Gilbert, S. M., Rajan, E., Canales-Herrerias, P., Stockholm, D., Rahman, N. F., Collins, M. O., Taskiran, H., Hill, D. L., Alloatti, A., Alouche, N., Balor, S., Soldan, V., Gillet, D., Barbier, J., Bachelerie, F., Smith, K. G. C., Jellusova, J., Bruhns, P., Amigorena, S., Balabanian, K., Linterman, M. A., Peden, A. A., and Espéli, M. (2023). Sec22b is a critical and nonredundant regulator of plasma cell maintenance. Proc Natl Acad Sci U S A 120, e2213056120.
Cosette, J., Moussy, A., Onodi, F., Auffret-Cariou, A., Neildez-Nguyen, T. M., Paldi, A., and Stockholm, D. (2015). Single Cell Dynamics Causes Pareto-Like Effect in Stimulated T Cell Populations. Sci Rep 5, 17756.
Rôle des dioxines dans l’induction des leucémies aigües myéloïdes
(Thi My Anh Neildez-Nguyen)
Les événements contribuant au développement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) font partie d'un processus par étapes. Les premiers événements sont l'acquisition de mutations somatiques par des cellules souches hématopoïétiques, conduisant à une hématopoïèse clonale. Toutes les hématopoïèses clonales n’étant pas malignes, des événements ultérieurs sont nécessaires pour induire la leucémogenèse, comme l’exposition aux contaminants environnementaux tels que les dioxines, qui perturbent le système immunitaire. L’impact de la tétrachloro-2, 3, 7, 8 dibenzo-para-dioxine (TCDD) dans cette induction, sera étudié via le profilage des miRNA des cellules constituant le micro-environnement tumoral (cellules immunitaires et cellules stromales), pour comprendre les mécanismes impliqués dans l’évasion immunitaire de cellules leucémiques.
Différenciation cellulaire : application aux cellules souches hématopoïétiques
(Laetitia Racine et Andras Paldi)
Notre équipe étudie les aspects les plus fondamentaux de la différenciation cellulaire. Nous explorons l'hypothèse selon laquelle le métabolisme énergétique de la cellule est le moteur de base de la différenciation et que le processus lui-même est plutôt un processus auto-organisé/autopoïétique. Cette hypothèse contraste avec le point de vue général qui considère la différenciation comme un processus programmé et déterministe. Nous utilisons des cellules souches hématopoïétiques comme modèle expérimental. Nous avons montré que les cellules réagissent rapidement à la stimulation des cytokines par une ouverture non spécifique et généralisée de la chromatine qui génère l'hyperexpression d'un grand nombre de gènes. Au cours des deux ou trois premiers cycles cellulaires, cet état dit " multiprimé " entraîne une instabilité et des fluctuations morphologiques entre deux formes principales. Ensuite, les cellules adoptent de manière stable l'un ou l'autre de ces phénotypes correspondant à ce que l'on considère habituellement comme des progéniteurs. La disponibilité des substrats métaboliques tels que le glucose ou les acides aminés biaise fortement le phénotype des cellules. Nos observations ont un fort impact sur la façon dont les cellules souches sont considérées dans l'hématopoïèse normale et pathologique.
Moussy, A., Cosette, J., Parmentier, R., da Silva, C., Corre, G., Richard, A., Gandrillon, O., Stockholm, D., and Páldi, A. (2017). Integrated time-lapse and single-cell transcription studies highlight the variable and dynamic nature of human hematopoietic cell fate commitment. PLoS Biol 15, e2001867.
Paldi A. Random walk across the epigenetic landscape. (2020) in “Phenotypic Switching: Implications in Biology & Medicine” (Editor V. Nanjundah) Elsevier
Parmentier, R., Racine, L., Moussy, A., Chantalat, S., Sudharshan, R., Papili Gao, N., Stockholm, D., Corre, G., Fourel, G., Deleuze, J. F., Gunawan, R., and Paldi, A. (2022). Global genome decompaction leads to stochastic activation of gene expression as a first step toward fate commitment in human hematopoietic cells. PLoS Biol 20, e3001849.
Génération ex vivo de cellules souches hématopoïétiques et de globules rouge
(Irène Bivas, Matias Brunet Manquat et Laurence Guyonneau-Harmand)
L'Établissement français du sang soutient deux projets liés à la médecine régénérative.
1) La production ex vivo des globules rouges (GR) fonctionnels est un enjeu majeur des prochaines décennies en thérapie transfusionnelle. Nous ingéniérons des CSH pour favoriser leur engagement érythroïde et améliorer leur prolifération cellulaire afin de développer une source cellulaire autonomes capable de se maintenir en culture à l’état indifférencié, et permettant une production érythrocytaire continue dans le but d’apporter une solution thérapeutique aux patients allo-immunisés.
2) La génération ex vivo de cellules souches hématopoïétiques (CSH) fonctionnelles à partir de cellules souches pluripotentes induites (IPS). Après 17 jours de différenciation, selon notre protocole sans transgène ni stroma, l’apparition d’CSHs est notable et certaines d’entre elles ont un potentiel de reconstitution élevé, ie une production robuste de cellules myéloïdes, lymphoïdes et de globules rouges chez des souris immunodéprimées. Les analyses préliminaires suggèrent que les cellules capables de greffer sont proches des CSH naissantes ou de leurs précurseurs immédiats, ie les cellules endothéliales hémogèniques. Grâce entre autre au séquençage en cellules unique, nous nous concentrons sur (i) l'exploration de la (des) population(s) dotée(s) d'une capacité de reconstitution et de leur proximité avec les voies de développement, ainsi que sur (ii) la caractérisation approfondie des cellules greffées.
Lazarian, G., Theves, F., Hormi, M., Letestu, R., Eclache, V., Bidet, A., Cornillet-Lefebvre, P., Davi, F., Delabesse, E., Estienne, M. H., Etancelin, P., Kosmider, O., Laibe, S., Muller, M., Nadal, N., Naguib, D., Pastoret, C., Poulain, S., Sujobert, P., Veronese, L., Imache, S., Lefebvre, V., Cymbalista, F., Baran-Marszak, F., Soussi, T., and French Innovative Leukemia Organisation, F. I. L. O. (2023). The Broad Spectrum of TP53 Mutations in CLL: Evidence of Multiclonality and Novel Mutation Hotspots. Hum Mutation, E159-E162.doi:10.1155/2023/4880113
Meyer, C., Larghero, P., Almeida Lopes, B., Burmeister, T., Gröger, D., Sutton, R., Venn, N. C., Cazzaniga, G., Corral Abascal, L., Tsaur, G., Fechina, L., Emerenciano, M., Pombo-de-Oliveira, M. S., Lund-Aho, T., Lundán, T., Montonen, M., Juvonen, V., Zuna, J., Trka, J., Ballerini, P., Lapillonne, H., Van der Velden, V. H. J., Sonneveld, E., Delabesse, E., de Matos, R. R. C., Silva, M. L. M., Bomken, S., Katsibardi, K., Keernik, M., Grardel, N., Mason, J., Price, R., Kim, J., Eckert, C., Lo Nigro, L., Bueno, C., Menendez, P., Zur Stadt, U., Gameiro, P., Sedék, L., Szczepański, T., Bidet, A., Marcu, V., Shichrur, K., Izraeli, S., Madsen, H. O., Schäfer, B. W., Kubetzko, S., Kim, R., Clappier, E., Trautmann, H., Brüggemann, M., Archer, P., Hancock, J., Alten, J., Möricke, A., Stanulla, M., Lentes, J., Bergmann, A. K., Strehl, S., Köhrer, S., Nebral, K., Dworzak, M. N., Haas, O. A., Arfeuille, C., Caye-Eude, A., Cavé, H., and Marschalek, R. (2023). The KMT2A recombinome of acute leukemias in 2023. Leukemia 10.1038/s41375-023-01877-1
Largeaud, L., Collin, M., Monselet, N., Vergez, F., Fregona, V., Larcher, L., Hirsch, P., Duployez, N., Bidet, A., Luquet, I., Bustamante, J., Dufrechou, S., Prade, N., Nolla, M., Hamelle, C., Tavitian, S., Habib, C., Meynier, M., Bellanne-Chantelot, C., Donadieu, J., De Fontbrune, F. S., Fieschi, C., Ferster, A., Delhommeau, F., Delabesse, E., and Pasquet, M. (2023). Somatic genetic alterations predict haematological progression in GATA2 deficiency. Haematologica 10.3324/haematol.2022.282250
Bonaud, A., Gargowitsch, L., Gilbert, S. M., Rajan, E., Canales-Herrerias, P., Stockholm, D., Rahman, N. F., Collins, M. O., Taskiran, H., Hill, D. L., Alloatti, A., Alouche, N., Balor, S., Soldan, V., Gillet, D., Barbier, J., Bachelerie, F., Smith, K. G. C., Jellusova, J., Bruhns, P., Amigorena, S., Balabanian, K., Linterman, M. A., Peden, A. A., and Espéli, M. (2023). Sec22b is a critical and nonredundant regulator of plasma cell maintenance. Proc Natl Acad Sci U S A 120, e2213056120. doi:10.1073/pnas.2213056120
van Weelderen, R. E., Klein, K., Harrison, C. J., Jiang, Y., Abrahamsson, J., Arad-Cohen, N., Bart-Delabesse, E., Buldini, B., De Moerloose, B., Dworzak, M. N., Elitzur, S., Fernández Navarro, J. M., Gerbing, R. B., Goemans, B. F., de Groot-Kruseman, H. A., Guest, E., Ha, S. Y., Hasle, H., Kelaidi, C., Lapillonne, H., Leverger, G., Locatelli, F., Masetti, R., Miyamura, T., Norén-Nyström, U., Polychronopoulou, S., Rasche, M., Rubnitz, J. E., Stary, J., Tierens, A., Tomizawa, D., Zwaan, C. M., and Kaspers, G. J. L. (2023). Measurable Residual Disease and Fusion Partner Independently Predict Survival and Relapse Risk in Childhood KMT2A-Rearranged Acute Myeloid Leukemia: A Study by the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. J Clin Oncol JCO2202120. oi:10.1200/JCO.22.02120
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